Debra Messing kojarzona jest przede wszystkim z główną rolą Grace Adler Markus w serialu komediowym "Will i Grace", wyróżnionym kilkunastoma nagrodami Emmy i do dzisiaj pełniącym rolę wielkiego przeboju telewizji NBC. Rola ta przyniosła Messing statuetkę Emmy i pięć nominacji przyznawanych przez Amerykańską Akademię Telewizyjną, dziewięć do Złotych Globów oraz jedną do nagrody SAG - Zrzeszenia Aktorów Telewizyjnych (wszystkie w kategorii najlepszej aktorki w serialu komediowym). Wcześniej Messing pracowała z Woody Allenem przy jego filmie "Celebrity", była również partnerką Richarda Gere w horrorze "Przepowiednia". Grała także w "Doborowej jednostce" i w "Spacerze w chmurach" - ten drugi film, w reżyserii Alfonso Arau, był jej debiutem w obrazie pełnometrażowym w roli głównej, obok Keanu Reevesa. Przed realizacją "Willa i Grace" grała w serialu komediowym "Ned i Stacey" oraz w serialu sensacyjnym "Prey". Ma też na swoim koncie drobne role w "Kronikach Seinfelda" i "Nowojorskich gliniarzach", a także w wysoko ocenianym przez krytykę filmie telewizyjnym "Jezus", w którym grała Marię Magdalenę. Potem wystąpiła ponownie u Woody Allena w "Koniec z Hollywood". W ostatnich latach Debrę Messing można było zobaczyć w "Życiu po falstarcie", "Tajemnicach Laury" czy nowej wersji filmu "Dirty Dancing".