Pandorę znów napada wroga korporacja w poszukiwaniu cennych minerałów. Jack i Neytiri wraz z rodziną zmuszeni są opuścić wioskę i szukać pomocy u innych plemion zamieszkujących planetę.
Życie dwóch długoletnich znajomych znajduje się w impasie, gdy jeden z nich nagle kończy ich przyjaźń, co ma nieoczekiwane konsekwencje dla nich obydwu.