W "Painkiller: Resurrection" wcielamy się rolę Dzikiego Billa Shermana, zabójcy działającego na zlecenie CIA i wysoko postawionych urzędników państwowych. Właśnie ci ostatni zlecają Dzikiemu Billowi intratne zadanie, które bardzo szybko komplikuje się i wymyka spod kontroli bohatera. Mogłoby się wydawać, że banalna likwidacja politycznego rywala zleceniodawców Billa będzie przysłowiową kaszką z mleczkiem. I tak też było - przynajmniej do momentu, kiedy w pobliże służbowego pojazdu, należącego do celu Shermana, nie podjechał szkolny autobus wypełniony gromadką dzieciaków. Bomba podłączona do stacyjki wybuchła z chwilą przekręcenia kluczyka. W efekcie śmierć poniosły nie tylko dzieci i polityk, ale również Dziki Bill, który starał się powstrzymać całe zdarzenie. Śmierć protagonisty jest początkiem właściwej gry.