W BioShock Infinite gracze wcielą się w nieustępliwego Bookera DeWitt, byłego agenta Pinkerton, który razem ze swoją towarzyszką, Elizabeth, stara się uciec z Columbii osadzonej w alternatywnej wizji Ameryki roku 1912. Przemierzając obszerne tereny gry, dwójka bohaterów stawia czoła nieprzyjaciołom, korzystając przy tym z całego arsenału zupełnie nowych broni i umiejętności. Jak wszystkie tytuły Irrational Games, BioShock Infinite posiada wciągającą fabułę, a mechanika rozgrywki uzupełnia klasyczne dla serii BioShock rozwiązania nowymi, takimi jak starcia w powietrzu.

Pojmowany jako szybujący symbol amerykańskich ideałów z czasów, kiedy USA stawały się światową potęgą, Columbia zostaje wyprawiona w odległą podróż do dalekich wybrzeży, przy udziale licznie zgromadzonej audiencji. Co z początku jawi się jako początek nowej nadziei, okazuje się wielkim rozczarowaniem, wraz z nagłym zaginięciem miasta wysoko w chmurach.

Gracze przejmują kontrolę nad byłym agentem organizacji Pinkerton, Bookerem DeWittem, wysłanym do zaginionego miasta w celu odnalezienia i uratowania Elizabeth, młodej kobiety uwięzionej w Columbii od dzieciństwa. Jego związek z Elizabeth staje się z biegiem czasu coraz bardziej skomplikowany. Dzięki niej poprawia swoje umiejętności oraz uczy się współpracy, wszystko, aby móc uciec ze spadającego na ziemię miasta. DeWitt musi pokonać swoich wrogów w niezwykle szybkich, dynamicznych podniebnych walkach, potyczki będą toczone zarówno wewnątrz pomieszczeń, jak również pośród chmur. Do ostatecznego zwycięstwa niezbędne będzie poskromienie nowych mocy oraz broni.