Wanda Sykes urodziła się 7 marca 1964 roku w Portsmouth (Wirginia, USA). Jej matka, Marion Louise pracowała jako bankier, a ojciec, Harry Ellsworth Sykes, był pułkownikiem amerykańskiej armii. Swoją edukację Wanda rozpoczęła w Arundel High School w Gambrills w stanie Maryland, a następnie uczęszczała na Hampton University, gdzie zdobyła licencję w dziedzinie marketingu. Po ukończeniu studiów przez pięć lat pracowała jako oficer Agencji Bezpieczeństwa Narodowej (NSA).
Swoja karierę aktorską rozpoczęła w 1997 roku, pojawiając się w produkcji "
Best of Chris Rock". Następnie po epizodycznej roli w "
Pohamuj entuzjazm", przyszedł czas na coraz bardziej wyraziste role w filmach takich jak: "
Gruby i chudszy 2: Rodzina Klumpów", "
Spadaj na ziemię", czy "
Pootie Tang - pogromca zła".
W 2005 roku otrzymała nominację do nagrody Czarna Szpula (Black Reel), w kategorii najlepsza drugoplanowa aktorka kinowa, za role Ruby w komedii "
Sposób na teściową". Rok później pojawiła się w filmie
Kevina Smitha, "
Clerks - Sprzedawcy 2", a wkrótce potem partnerowała
Morganowi Freemanowi i
Steve'owi Carellowi w komedii "
Evan Wszechmogący" w reżyserii
Toma Shadyaca.
W 2007 podłożyła głos pod Stelle w animacji "
Skok przez płot", za tę rolę otrzymała nominację do nagrody Annie, a następnie otrzymała drugą w swojej karierze nominację do Czarnej Szpuli za użyczenie głosu w filmie "
Epoka lodowcowa 4: Wędrówka kontynentów 3D".
W 1991 roku wyszła za mąż za producenta Davida Halla, jednakże w 1998 roku się rozwiedli. W listopadzie publicznie oświadczyła, że jest homoseksualistką. W 2006 roku poznała Alex, którą poślubiła w 2008 roku. Razem mają dwójkę dzieci.