Urodził się 28 kwietnia 1878 roku w Filadelfii (Pensylwania, USA). Był pierwszą osobą ze słynnej rodziny aktorskiej, która pojawiła się w filmie. Zadebiutował w 1908 w obrazie "
The Paris Hat". Swe początkowe produkcje nagrywał dla studia Biograph. Jedne z jego ważniejszych niemych ról to te w: "
Kapeluszu z Nowego Jorku", "
The Copperhead" i "
Grzechu Sadie Thompson". Kiedy nadeszła era kina dźwiękowego doskonale się przystosował. Zdobył Oscara za udział w jednym z pierwszych filmów dźwiękowych - "
Wolne dusze". Jego najbardziej znaną rolą jest postać Leonarda Gillespie w serii filmów o doktorze Kildarze, Henry F. Potter w "
Tym wspaniałym życiu" oraz James Temple w "
Key Largo". Od 1940 roku już prawie nie występował. Uległ poważnemu wypadkowi i był zmuszony poruszać się na wózku inwalidzkim. Był żonaty dwukrotnie. Miał 2 córki, które zmarły w dzieciństwie. Kiedy przestał grać, komponował muzykę, malował i pisał. Jego autobiografia zatytułowana "We Barrymores" została opublikowana w 1951 roku. Zmarł na atak serca w wieku 76 lat.