Clark Gregg urodził się 2 kwietnia 1962 roku w Bostonie. Ukończył Tisch School of the Arts na Uniwersytecie Nowojorskim. Gregg był założycielem, członkiem, a później dyrektorem artystycznym Off-Broadwayowskiego teatru Atlantic Theater Company.
Jako aktor na wielkim ekranie zadebiutował w 1988 roku w filmie "
Fortuna kołem się toczy", jednak na sławę musiał czekać równe 20 lat. Przyniosła mu ją dopiero rola agenta Phila Coulsona w "
Iron Manie", w którą wcielił się ponownie w filmach "
Iron Man 2", "
Thor", "
The Consultant", "
A Funny Thing Happened On The Way to Thor's Hammer" oraz "
Avengers". Dzięki sympatii widzów postać ta stała się głównym bohaterem serialu "
Agenci T.A.R.C.Z.Y.". Clark podkładał głos Philowi Coulsonowi w serialu animowanym "
Mega Spider-Man", a także w grach "
LEGO Marvel Super Heroes" i "Marvel Heroes". W 2008 roku zadebiutował jako reżyser filmu "
Udław się", za który otrzymał nominację do Głównej Nagrody Jury na festiwalu Sundance. Kilka lat później ponownie zasiadł na reżyserskim stołku podczas kręcenia "
Trust Me".
Od 2001 roku jest mężem aktorki
Jennifer Grey, z którą zagrał wspólnie w "
Autostopem do Gwiazdki". Oboje są rodzicami córki Stelli.