Dr Mario, tytułowy bohater, musi pozbyć się nagromadzonych w słoiku różnokolorowych wirusów. Walkę z nimi może prowadzić dzięki pigułkom, także kolorowym, które musi dopasować do odpowiedniego wirusa. Gdy na którymś drobnoustroju pojawią się trzy kawałki pigułki o takim samym kolorze jak on, wtedy zostaje unicestwiony. Rozgrywkę toczy się do momentu, w którym wszystkie wirusy zostaną zniszczone. Grę można dodatkowo modyfikować, zmieniając liczbę wirusów lub przyspieszając tempo pojawiania się nowych pigułek. Do wyboru są również trzy motywy muzyczne towarzyszące grze.