Nikolaj Lie Kaas urodził się 22 maja 1973 roku w Glostrup jako jedyne dziecko swoich znanych rodziców: aktora Prebena Kaasa i pisarki też aktorki Anne Mari Lie. W 1991 roku zadebiutował jako siedemnastolatek w produkcji Sørena Kragh-Jacobsena pt. "Chłopcy Świętego Piotra" i od razu zdobył dwie duńskie statuetki filmowe za swoją rolę (nagroda Bodil i Robert). Ukończył Państwową Szkołę Teatralną w Kopenhadze, gdzie podczas studiów został zauważony i jeszcze przed ich zakończeniem otrzymał role w Teatrze Królewskim w klasycznych sztukach Holberga, Ibsena i Waltera Scotta. Od tego czasu rozwijała się jego kariera teatralna w innym duńskich teatrach, ale nie przestawał również grać na większym ekranie.

Sławę i uznanie przyniosła mu rola w dziele Larsa von Triera "Idioci", za którą również zdobył nagrodę duńskich krytyków filmowych - Bodil. Kolejne ważniejsze obrazy w jego karierze to: "Błyskające światła", "Et rigtigt menneske", "Otwarte serca", "Jabłka Adama" oraz "Dirch". Warto zauważyć, że Lie Kaas jako jedyny aktor w historii zdobył trzy nagrody Bodil przed ukończeniem trzydziestu lat. Aktor próbował także sił na arenie międzynarodowej w produkcjach: "Anioły i Demony", "Niewygodna prawda" czy też "System". Jego filmografia jest jednak dużo bogatsza, a obrazy, w których gra są reżyserowane przez najlepszych duńskich reżyserów. Na swoim koncie aktor ma już kilkanaście statuetek za różne role. Prywatnie Nikolaj Lie Kaas jest mężem charakteryzatorki oraz dziennikarki Anne Langkilde i ojcem dwóch córek.