Szef pogotowia ratunkowego chicagowskiego Memorial Hospital, dr Joe Darrow (Kevin Costner), jest uznanym ekspertem w dziedzinie urazów i niesienia pomocy medycznej. Jednak zawodowe doświadczenie na niewiele się zdaje wobec rodzinnej tragedii. Jego żona, Emily Darrow (Susanna Thompson), również lekarka, zginęła w wypadku autobusowym na górskiej drodze w Wenezueli, gdzie przebywała z medyczną misją dobrej woli. Joe był przeciwny wyjazdowi żony, a po śmierci Emily nie może uwolnić się od myśli o jej ostatnich chwilach. Chociaż od śmierci Emily upłynęło już sześć miesięcy, ciągle nie odnaleziono jej ciała. Joe zamyka się w sobie, rzucając w wir pracy ponad siły, prawie bez snu, siedem dni w tygodniu, co nie pozostaje bez wpływu na jego samopoczucie. W końcu dyrektor szpitala Hugh Campbell (Joe Morton) nakazuje mu natychmiast wziąć urlop i odpocząć. Wbrew staraniom przyjaciół, rodziny i mieszkającej po sąsiedzku Miriam Belmont (Kathy Bates), Joe nie może odzyskać równowagi. Wszystko przypomina mu Emily. Wydaje mu się, że wszędzie widzi ważki - jego żona miała znamię w takim kształcie. Pewnej nocy budzi się przerażony, gdy należący do Emily cenny bibelot w kształcie ważki spada z nocnego stolika na podłogę, jakby został celowo zepchnięty. Niepokój Joe narasta, kiedy odwiedza dawnych pacjentów Emily na oddziale onkologii dziecięcej. Obiecał opiekować się dziećmi podczas pobytu żony w Wenezueli. Teraz odwiedza je znowu i jest zaskoczony ich wiedzą na swój temat. Dla nich nie jest wypalonym lekarzem pogotowia, ale wujkiem Joe od cioci Emily. Szczególnie poruszony jest spotkaniem z Jeffreyem, chłopcem, który już niejednokrotnie był bliski śmierci. Twierdzi on, że widział Emily wewnątrz tęczy i że próbuje się ona porozumieć z Joe. Inne dziecko wyprowadzone ze śmierci klinicznej powtarza identyczną historię i podobnie, jak Jeffrey wkrótce po odzyskaniu przytomności rysuje tajemniczy znak. Ten dziwny znak Joe zaczyna dostrzegać w innych miejscach, co odczytuje jako wskazówkę konieczności spojrzenia w głąb siebie, by znaleźć odpowiedź na nurtujące go pytania. Pytania te wydają się niewygodne dla każdego poza siostrą Madeline (Linda Hunt), katolicką zakonnicą, która bada mroczne okoliczności około śmiertelnych doświadczeń. Usunięta ze szpitala, kiedy żądna sensacji prasa nagłośniła jej działalność, pomaga zrozumieć Joe, że wcale nie traci zmysłów. Kiedy inni namawiają go do przejrzenia szaf, opróżnienia szuflad i rozpoczęcia nowego życia, siostra Madeline uświadamia mu, że jest pomiędzy nim i Emily pewna nierozwiązana sprawa. Obydwoje nie odzyskają spokoju, dopóki jej nie rozwiążą. Joe decyduje się więc rozwikłać ten problem nawet, gdyby oznaczało to zmianę całego dotychczasowego życia.

Realizatorzy filmu "Znamię" od początku czuli, że biorą na siebie szczególne zadanie. Jak to określił reżyser Tom Shadyac: "Kiedy opowiadałem o pomyśle na »Znamię«, nie mogłem nie zachować powagi. Przecież dreszcz i suspens w tej historii nie biorą się ze zwykłych zabiegów scenariuszowych, lecz z tego, co decyduje o wyjątkowości »Znamienia«. Cały cykl produkcyjny był dla nas niezwykle pouczający, bowiem pozwalał wejść na mroczny, nieznany obszar w poszukiwaniu sensu nadziei, w poszukiwaniu iluminacji. Co się z nami dzieje po śmierci - to jedno z wielkich pytań, wobec których staje Człowiek. Niemal każdy z nas ma w tej dziedzinie jakieś doświadczenie, którego nie potrafi do końca wyjaśnić. Kiedy umierała moja matka, a było to kilka lat temu, wszyscy, którzy byliśmy w pokoju obok, widzieliśmy ją jak przechodziła właśnie przez ten pokój. Było to niemal magiczne doświadczenie. A przecież wszyscy mamy zakodowane, że rzeczywistość to tylko to, co możemy zobaczyć i dotknąć". "Znamię" różni się od wcześniejszych filmów Shadyaca, który najbardziej znany jest z przebojowych komedii "Ace Ventura: psi detektyw", "Gruby i chudszy", "Kłamca, kłamca" oraz komediodramatu "Patch Adams": "Czytam scenariusze od 18 lat - przyznaje reżyser - a ten należy do najbardziej inspirujących". Producenta Marka Johnsona ujęła fabuła i przesłanie "Znamienia": "W dzisiejszych czasach, kiedy na wszystko wymagany jest empiryczny dowód, trzeba naprawdę sporo odwagi, by wyznać: »Wierzę w coś, czego nawet nie potrafię opisać a co jest ważniejsze dla mnie od czegokolwiek w tym świecie konkretu«. Podróż, w którą wybiera się doktor Joe Darrow, zmusza go do poznania prawdy niezależnie czy tego chce, czy nie. Będąc człowiekiem uporządkowanym i myślącym racjonalnie podjął wyzwanie bez względu na to, jakie będzie to miało dla niego konsekwencje. Jego poszukiwania są wyczerpujące, lecz z czasem stają się treścią jego życia. Znalezienie aktora, który potrafiłby przekazać ból Darrowa, jego wrażliwość i zdecydowanie, było jednym z najtrudniejszych zadań realizatorów filmu. "Większość znajomych reżyserów wie, że sukces w 90-95 proc. zależy od castingu - mówi Shadyac. - Joe jest człowiekiem, który stracił bratnią duszę, kogoś, kogo z nadzieją szukamy przez całe życie. Czułem, że widz musi natychmiast poczuć do niego sympatię i współczucie i dlatego zaproponowałem rolę Kevinowi. Costner jest jednym z niewielu aktorów, którzy potrafią być silni i męscy, okazując jednocześnie swą wrażliwość i otwartość. Aby odczuć ogrom straty, trzeba mieć poczucie spełnienia. Kiedy spotkałem Kevina i poznałem go bliżej, zrozumiałem, że jest to właściwy aktor do tej roli. Producent wykonawczy James Brubaker był pod wrażeniem wiadomości, że Costner zagra Joe: "Kevin po prostu stał się takim człowiekiem jak Joe". O decyzji Costnera zadecydował scenariusz: "Najważniejsze dla mnie jest to, aby dialogi były wiarygodne - przyznaje aktor, który zdobył Oscara za reżyserię filmu "Tańczący z wilkami" i był nominowany do nagrody Akademii za rolę w tym filmie. - Ten scenariusz charakteryzuje się szczerym dialogiem i bardzo poruszającymi sytuacjami. Między bohaterami istnieje coś w rodzaju braterstwa dusz - Joe i Emily spierali się, mieli odmienne cele życiowe, ale tworzyli bardzo ścisły i silny związek". Shadyac nie miał żadnych wątpliwości obsadzając Kathy Bates w roli sąsiadki Joe, Miriam Belmont: "Kiedy po raz pierwszy czytałem scenariusz, zapisałem na marginesie jej nazwisko. Mieliśmy wiele szczęścia, że udało się nam ją zaangażować. Przyznam, że nieco się denerwowałem czekając na nią na planie, nie wiedziałem, jak się mam zachować... Ale ona zaskoczyła nas swoją bezpośredniością. Razem z Kevinem są wspaniali". Linda Hunt, laureatka Oscara za rolę w "Roku niebezpiecznego życia", gra zakonnicę, którą ukarano za prowadzenie badań nad zagadnieniem życia i śmierci wśród pacjentów Emily. "Siostra Madeline jest kluczową postacią filmu - twierdzi Shadyac - ponieważ ma naturę empirysty, ona zaś pomaga zrozumieć Joe, że nie oszalał". Wrażliwość i inteligencja zakonnicy sprawiają, że jest ona ważna także dla widzów. Zdaniem Marka Johnsona: "Siostra Madeline pomaga nie tylko Joe, ale i publiczności zrozumieć doznania, jakich doświadczyli mali pacjenci. Linda Hunt obdarza swą postać wewnętrznym pięknem i czułością". Susanna Thompson, która gra Emily, była początkowo wybrana do innej roli, lecz Shadyac postanowił zrobić zmianę: "Coś podpowiedziało mi w ostatniej chwili, że to wymarzona Emily - nie tylko piękna, ale mądra i szczera". Dla Susanny Thompson realizacja filmu była cenna z wielu powodów: "Nagle znalazłam się w kręgu magii. W symbolice indiańskich totemów ważka oznacza utratę iluzji, a w tym przypadku rozwianie iluzji jest krokiem do wolności". Akcja "Znamienia" rozgrywa się w trzech miejscach: w domu, gdzie mieszkali Joe i Emily, w szpitalu, gdzie obydwoje pracowali i w wenezuelskiej dżungli, gdzie Emily umiera i gdzie Joe szuka odpowiedzi na swoje pytania. Filmowcy chcieli, aby dom Darrowów odzwierciedlał zarówno ich szczęśliwe chwile jako pary, jak też rosnące zagubienie Joe po śmierci żony. Zdaniem Johnsona: "To rodzaj azylu, gdzie Joe może się schronić, by uronić łzę. Kiedy widzimy go, jak samotnie zmaga się ze swymi demonami, rozumiemy, dlaczego tu wrócił. Ale wokół jest zbyt wiele wspomnień, więc myśli o przeprowadzce. Jednocześnie to właśnie tu zaczyna podejrzewać, że dzieje się coś więcej niż to, co może zobaczyć swoimi oczami". Shadyac wykorzystał więzy rodzinne, aby stworzyć jak najbardziej autentyczną wizję szpitala: jego ojciec był współzałożycielem St. Jude Children's Research Hospital w Memphis, a obecnie pracuje w jego zarządzie. Shadyac odwiedził tę klinikę przed realizacją filmu, a następnie wysłał tam aktorów mających zagrać małych pacjentów i ich rodziców. Z założenia "Znamię" miało odbijać ich doświadczenia - nawet wystrój filmowego szpitala wzorowany jest na placówce z Memphis. "Ludzie mają niewłaściwe pojęcie o szpitalach - twierdzi reżyser. - To nie musi być przygnębiające ani fatalistyczne. To miejsce, gdzie się ceni życie, gdzie dzieciaki są mądrzejsze i bardziej dojrzałe niż wskazywałby ich wiek. Twarze tych dzieci emanują światłem, są uduchowione i pełne woli życia". Końcowe sceny filmu rozgrywają się w Wenezueli, gdzie Emily ginie pracując wśród Indian Yanomani - jednego z tych plemion, które żyją w całkowitym oderwaniu od współczesnej cywilizacji. Shadyac wspomina początkową - i bardzo trzeźwą - reakcję producenta wykonawczego Jamesa Brubakera, który ma już na koncie ponad 50 filmów: "Boże, mamy zabrać aktorów, ekipę i sprzęt i rzucić ich w środek amazońskiej dżungli?". Trzeba było to wszystko jeszcze raz przemyśleć. "Wreszcie - mówi reżyser - rozważywszy wszelkie za i przeciw, zamiast jechać nad Amazonkę, sprowadziliśmy dżunglę do siebie". Filmowcy wybudowali wioskę Yanomani na Hawajach. Mimo to, Brubaker twierdzi, że były to najtrudniejsze zdjęcia w jego karierze. Trzeba było nie tylko odtworzyć życie Indian, ale jeszcze sprowadzić około stu wenezuelskich statystów. Autentyczni Yanomani nie wzięli udziału w zdjęciach, ich wodzowie nawet nie zezwalają obcym na wkroczenie na ich terytoria. Zastąpili ich Indianie z innych plemion - Piaroa, Salvias, Piapoco oraz Guajibo, fizycznie podobni do Yanomani. Aby sprowadzić ich na Hawaje, trzeba było spełnić wiele warunków. Wynajęto wenezuelskich lekarzy i kucharzy oraz osobnych tłumaczy dla każdego z czterech dialektów, a następnie każdemu ze statystów kupiono odzież, buty i peleryny. Zaledwie niektórzy z nich lecieli wcześniej samolotem lub mieszkali w hotelu, toteż także dla nich realizacja filmu "Znamię" była niezapomnianym doświadczeniem.