Henry (Michael Rooker) jest niespokojnym włóczęgą, który przemieszcza się z miejsca na miejsce, popełniając jedną zbrodnię za drugą. Jego wolny od schematów sposób działania pozwala mu pozostać bezkarnym. Kiedy mężczyzna przybywa do Chicago, trafia do domu swojego starego kumpla z więzienia Otisa (Tom Towles) i jego siostry. Henry dzieli się swoim mrocznym sekretem z nowymi współlokatorami, którzy stają się jego wspólnikami. Cała trójka wie jednak, że pakt nie może trwać wiecznie...

"Henry - Portret seryjnego mordercy" to film luźno oparty na biografii prawdziwego zabójcy - Henry'ego Lee Lucasa. Henry żyje w małym mieszkaniu wraz ze swym starym kumplem z więzienia, Otisem. Pewnego dnia do ich domostwa wprowadza się na jakiś czas siostra Otisa, Becky, z którą Henry bardzo szybko zaprzyjaźnia się, a dziewczyna zdaje się nawet pałać do niego czymś więcej niż tylko przyjaźnią. Henry zmuszony prowadzić teraz podwójne życie, w zaciszu czterech ścian jest cichym i spokojnym człowiekiem, który daje upust swej furii i niszczycielskim żądzom przemierzając miasto nocą w poszukiwaniu kolejnych ofiar...

Do Otisa (Tom Towles) przyjeżdża młodsza siostra Becky (Tracy Arnold) uciekająca od brutalnego męża. Wprowadza się do mieszkania brata, z którym zamieszkuje również jego przyjaciel Henry (Michael Rooker). Obaj mężczyźni mają kryminalną przeszłość i obaj pracują dorywczo. Pewnego wieczoru Henry zabiera Otisa na przejażdżkę po mieście, w czasie której dochodzi do tragedii...