Pojmana i unieszkodliwiona przed wiekami królowa czarownic powraca do naszego świata, by znów nieść śmierć i zniszczenie. Jej demoniczny plan zakłada sprowadzenie na Ziemię plag tak potężnych, że ludzkość nie ma z nimi żadnych szans. Tylko bohater o tak piekielnych korzeniach jak Hellboy jest w stanie stawić czoła zagrożeniu i podjąć walkę z czarownicą i jej armią. Jego szanse wzrosną jeszcze bardziej, gdy okaże się dziedzicem potęgi samego Króla Artura. Jednak nawet on w pojedynkę nie jest w stanie wygrać wojny z siłami zła. Zanim dojdzie do decydującego starcia Hellboy musi odzyskać swych dawnych sprzymierzeńców…

6. wiek n.e. Król Anglii, Artur (Mark Stanley), razem z czarownikiem Merlinem (Brian Gleeson) doprowadzają do upadku złej królowej, Nimue (Milla Jovovich). Jej poćwiartowane zwłoki zostają zamknięte w 7 skrzyniach i ukryte w najdalszych zakątkach kraju. Czasy współczesne. Hellboy (David Harbour), agent Biura Badań Paranormalnych i Obrony (B.P.R.D.), powraca do bazy z nieudanej misji w Meksyku. Jego ojciec i przełożony jednocześnie, profesor Bruttenholm (Ian McShane), zleca mu kolejne zadanie.

Uwaga, nadchodzi apokalipsa! Królowa czarownic Nimue przybywa do naszego świata, a wraz z nią dziesiątki demonicznych potworów. Wiedźma chce wprowadzić nowy porządek na Ziemi i gdy zdobędzie pełnie mocy, nikt nie będzie w stanie jej powstrzymać. Do walki z siłami zła staje Hellboy. Jego piekielne korzenie predestynują go do walki z taką potwornością. Niestety, bohater jest już nieco zmęczony i dość mocno zgorzkniały. Świat dał mu już wiele razy popalić. Czy jest więc w ogóle sens za niego się bić? Cóż, taka rola bohatera, nawet jeśli ma on rogi na głowie.