Rok 1851, Charlie i Eli Sisters (Joaquin Phoenix, John C. Reilly) są nie tylko braćmi, są też zabójcami. Chłopakami, którzy wyrośli na mężczyzn w dzikim, nieprzyjaznym świecie. Tak, mają na rękach krew – krew bandytów, krew niewinnych. Ale oni po prostu nie znają innego życia, ot, są mężczyznami ze spluwami w rękach. Starszy z braci – Eli (Reilly), ten bardziej skłonny do refleksji, dojrzewa do tego, by zacząć wieść normalne życie. Innego zdania jest wiecznie zamroczony alkoholem Charlie (Phoenix), który próbuje przejąć władzę w tym morderczym duecie. Jeden i drugi nieustannie kwestionują wzajemnie swoje pomysły na życie.

Poznajemy braci Sisters podczas podróży przez północny wschód, pośród gór Oregonu, zatrzymują się na chwilę w niebezpiecznym burdelu w jakiejś małej mieścinie, aż w końcu dają się zwieść kalifornijskiej gorączce złota. Ta podróż będzie testem rodzinnych więzi. Ale czy stanie się także ścieżką do odnalezienia w sobie człowieczeństwa?