Epicka historia o wampirach, wielkiej miłości i zemście, rozgrywająca się na przestrzeni 800 lat, w średniowiecznej Pradze i Wiedniu oraz współczesnym Londynie i Nowym Jorku.

Akcja gry rozpoczyna się w 1141 roku. Gracz wciela się w postać francuskiego rycerza zakonu Czerwonego Krzyża., Christofa Romualda, który zostaje ranny podczas jednej z bitew. Wkrótce trafia pod opiekę zakonnicy Anezki, w której się zakochuje. Dzielny obrońca wiary i Kościoła będąc wciąż nie w pełni sił, wyrusza do kopalni Bonn Silver, by zgładzić Azhrę, potężną wampirzycę. Spektakularne zwycięstwo Christofa natychmiast zostaje zauważone przez przywódców wampirzego klanu Brujah. Rycerz szybko zostaje przemieniony w wampira. Tymczasem podstępny klan Tzimisce porywa Anezkę. Teraz Christof będzie musiał ocalić nie tylko ukochaną, ale także własną duszę.