Nowa kampania do "Empire: Total War" toczy się w Ameryce Północnej na przełomie XVIII i XIX wieku, kiedy to rdzenni mieszkańcy kontynentu podejmują walkę z najeźdźcami. Gracz może stanąć po stronie jednego z pięciu plemion indiańskich (Irokezi, Huronowie, Czirokezi, Indianie z równin i Pueblo) lub rozpocząć grę frakcjami znanymi z głównej kampanii "Empire: Total War". Nowe nacje zostały obdarzone osiemnastoma unikalnymi technologiami, a także typowymi jednostkami elitarnymi z tamtego okresu, m.in. Wojownicy Elitarni Irokezów, Wojownicy Zwiadowcy Navajo i Żołnierze Psy Czejenów.