Jeremy Soule kandydował do stworzenia muzyki w grze.
Gra po raz pierwszy została oficjalnie zapowiedziana w kwietniu 1997 roku i miała ukazać się w okolicach 2001 r. Studio 3D Realms jednak konsekwentnie odwlekało datę premiery, co spowodowane było chęcią zrobienia gry doskonałej. Podczas długiego dewelopingu kilkukrotnie zmieniano silnik, a także miały miejsce tarcia z wydawcą 2K Games. W końcu w 2009 roku ze względu na brak funduszy 3D Realms zostało odsunięte od produkcji, a marka przeszła w ręce studia Gearbox Software, które z kolei grę wydało w niecały rok od otrzymania praw. Piętnastoletni czas tworzenia "Duke'a Nukem Forever" jest najdłuższym okresem dewelopingu gry w historii.
W japońskiej wersji gry ocenzurowano nagie kobiece piersi. Dodatkowo w klubie ze striptizem wibrator został zastąpiony małą figurką Duke'a.
Na etapie "Vegas in Ruins" Duke mówiąc, że wieczorem będzie ucztować w piekle, nawiązuje do filmu "300", gdzie Leonidas przed bitwą pod Termopilami wypowiada identyczną kwestię.
Na etapie „Duke Nukem's Titty City” bohater trafia do pokoju z mikrofalówką. Znajduje się tam biurko z wirującym blatem, identycznym jak w filmie „Incepcja”.
Na jednym z etapów Duke wchodząc po schodach unika eksplodujących beczek rzucanych w jego kierunku przez świnię w mundurze policjanta. Po dotarciu na szczyt i zobaczeniu napastnika stwierdza ze zdziwieniem, że spodziewał się małpy. Sceny te stanowią odniesienie do serii gier o Donkey Kongu.
Jest to pierwsza gra z serii "Duke Nukem", w której bohater musi wykonać "finishing move", aby ostatecznie pokonać bossa. Jeśli tego nie zrobi, wróg odzyska pełnię życia.