Aktorka, komik, aktywistka polityczna i prezenterka radiowa w Air America Radio. Ma włosko-irlandzkie pochodzenie. Jej ojciec Carmine Garofalo pracuje w przemyśle naftowym, matka Joan była sekretarką. Zmarła na raka, gdy córka miała 24 lata.
Janeane studiowała historię w Providence College w Providence (Rhode Island, USA). W czasie studiów wzięła udział w konkursie na nowy talent komediowy, zorganizowanym przez telewizję kablową Showtime. Wygrała go i zdobyła tytuł "Najzabawniejszej osoby w Rhode Island". Jej sztuczka polegała na czytaniu z ręki, co jednak nie powiodło się podczas późniejszych występów. Marzyła o wejściu do grona scenarzystów programu "Late Night With David Letterman". Skończyła studia i pracowała przez krótki czas w Bostonie ( Massachusetts, USA) jako posłaniec rowerowy.
Zdobyła uznanie i liczne nagrody dla komików, jednak oficjalnie rozpoczęła karierę w latach 80. Jej wygląd był w zgodzie z panującą wtedy modą: czarne, grube okulary i rozczochrane włosy.
Najczęściej żartuje z kultury popularnej i presji wywieranej przez media na kobietach, jeśli chodzi o idealną sylwetkę. Sama uważa się za pesymistkę, która dostrzega raczej ciemne strony życia. Nie opowiada kawałów, ale obserwuje ludzi. Swoje obserwacje zapisuje w notesie - przydają się podczas występów.
Otwarcie wyznaje swoje liberalne poglądy polityczne. W wielu wywiadach podkreśla też, że jest feministką i pacyfistką.