Alice (Milla Jovovich) szuka ocalałych, którzy nie zostali zarażeni wirusem po awarii laboratorium. Walka z korporacją Umbrella wkracza na nowa drogę, gdy z pomocą przychodzi dawny znajomy. Bohaterowie przenoszą się do L.A., gdzie ma być już bezpiecznie. Niestety, tak nie jest - miasto jest zupełnie opanowane przez zombie. Alice i jej towarzysze wpadają w pułapkę.

Po jednoosobowym ataku na korporację Umbrella, nadludzkie zdolności Alice (Milla Jovovich) zostają zneutralizowane. Uciekając przed powstałymi na skutek zarażenia wirusem T hordami nieumarłych, Alice ponownie łączy siły z Claire Redfield (Ali Larter) oraz jej bratem Chrisem (Wentworth Miller). Razem z innymi ocalałymi ukrywają się w opuszczonym więzieniu, wokół którego zgromadziły się niezliczone ilości krwiożerczych zombie, oddzielając ich od bezpiecznej „Arkadii”. Przedarcie się przez tłum zabójczych mutantów nie będzie łatwe, ale to starcie z Albertem Weskerem i korporacją Umbrella przeniesie walkę o przetrwanie na nowy poziom niebezpieczeństwa.

Alice wraz z oddziałem swoich klonów niszczy tokijską bazę korporacji Umbrella, następnie zaś szuka oazy ocalałych, tajemniczej Arkadii, miasta na Alasce. W miejscu o podanych współrzędnych odnajduje jedynie jedną osobę, Claire Redfield, przywódczynię konwoju ocalałych, znaną z poprzedniej części filmu. Wraz z Claire, cierpiącą na amnezję, kontynuuje lotniczy zwiad nad terytorium Ameryki Północnej, poszukując oaz wolnych od zombie i wirusa. Odnajdują kilkuosobową grupę ocalałych, zabarykadowanych w dawnym więzieniu w Los Angeles, otoczonych hordami żywych trupów. W pobliżu oczekuje również tajemnicza Arkadia, która okazuje się być statkiem.

Poszukując Arkadii - krainy nieskażonej wirusem T, Alice (Milla Jovovich) trafi do opuszczonego więzienia. Wspólnie ze swoją przyjaciółką, nieustraszoną i bardzo dzielną Claire Redfield (Ali Larter), będą mieli nie lada wyzwanie. Będą musieli opuścić mury zakładu penitencjarnego, który zaczyna oblegać coraz większa liczba zarażonych śmiertelnym wirusem krwiożerczych potworów. Ale to nie oni, a pewien niebezpieczny członek korporacji Umbrella okaże się ich najpotężniejszym wrogiem.