II wojna światowa. Złapany przez nazistów za szpiegostwo Indiana Jones (Harrison Ford) wymyka się przebrany za jednego z nich i rusza za pędzącym do Berlina pociągiem, chcąc odzyskać starożytną Włócznię Longinusa. Znajdując ją, odkrywa, że to falsyfikat, a pociąg nie tylko pełen jest starożytnych artefaktów wartych fortunę, ale też przetrzymywany jest tu jego przyjaciel Basil (Toby Jones). Ten informuje go, że niemiecki astrofizyk Jurgen (Mads Mikkelsen) wszedł w posiadanie połowy niebywale cennej tarczy Archimedesa, dzięki ktorej można podróżować w czasie. Indiana próbuje ją przechwycić, lecz gdy mu się to udaje - gubi ją w trakcie ucieczki... 
Rok 1969. Tuż przed odejściem z uniwersytetu na emeryturę wykładowcę Jonesa niespodziewanie odwiedza chrześnica, córka Basila, Helena (Phoebe Waller-Bridge), twierdząc, że zna współrzędne zgubionej lata temu tarczy. Kobieta nie wie jednak, że jest śledzona przez zbiry Jurgena, który ukrywa się pod zmienionym nazwiskiem i pracuje nad amerykańskim programem kosmicznym..