Omyłkowo wzięty za rebelianta główny bohater ma zostać stracony. Życie ratuje mu atak smoka na miasto - sęk w tym, że tych stworzeń nie widziano od kilkuset lat.
Były nauczyciel uniwersytecki natrafia na małą, osieroconą dziewczynkę i wraz z innymi ocalałymi próbuje przetrwać podczas rozprzestrzeniającej się epidemii żywych trupów.
Chell i Wheatley próbują wydostać się z laboratorium Aperture Science. Sytuację komplikuje sztuczna inteligencja GLaDOS, która nie chce do tego dopuścić.
W konsekwencji działań doktor Olivii Pierce na marsie zostaje otwarty portal będący bezpośrednią bramą do piekła. Wkrótce cała planeta zostaje opanowana przez demony.