Urodzony w Charlottesville w stanie Wirginia, wychowywał się w niewielkiej miejscowości Daytona w stanie Ohio. Rodzice rozwiedli się, gdy miał 7 lat; został przy matce i wcześnie próbował się usamodzielnić. Już jako dziewięciolatek wiedział, że chce być aktorem. Grał od dziecka w szkolnym teatrze, sukces odniesiony w spektaklu według dickensowskiego "Olivera Twista" zadecydował o jego przyszłości. Umożliwiła mu to telewizja, w latach 1979-83 występował w reklamówkach oraz grał w serialach i spektaklach na małym ekranie. Debiutował w serialu TV "Nowy rozdział rodziny"(1979). Zauważony został w telefilmie "Ojciec-sztubak"(1980)Arthura Allana Seidelmana. Karierę filmową na dużym ekranie rozpoczął udanie od komedii "Klasa"(1983)Lewisa Johna Carlino, w którym zagrał ucznia zakochanego w nauczicielce. Zaraz potem przyszedł ogromny sukces w filmie Francisa Forda Coppoli "Outsiders"(1983)-opowieści o młodych buntownikach z amerykańskiej prowincji. Jednak za rolę Billy'ego, wiecznego buntownika w dramacie romantycznym "Ognie Świętego Elma"(1985)Joela Schumachera otrzymał nagrodę dla najgorszego aktora. Wyzwaniem były; postać Sama Aldena o złym sercu w teledramacie "Czwartkowe dziecko"(1983)Davida Lowella Richa i rola opóźnionego w rozwoju Rory'ego w dramacie "Square Dance"(1987)Daniela Petrie'a, a za obydwie role otrzymał nominację do Złotego Globu. Zdecydował się występować na scenie, m.in. w sztuce "Trzy siostry". Zagrał dwuznaczną i ponurą postać w filmie "Maskarada"(1988)Roba Swaima. W 1992r. debiutował na Broadway'u w sztuce "A Little Hotel on the Side". Jako scenarzysta i reżyser debiutował w 1997r. kręcąc półgodzinny telefilm "Desert's Edge"(1997). Za rolę Sama Seaborn'a w serialu TV-NBC "The West Wing" (1999-2003) był nominowany do nagród: Emmy(2001), Złoty Glob(2000,2001), TV Guide (2001) oraz wraz z innymi aktorami z serialu zdobył nagrodę Screen Actors Guild w 2001 i 2002 roku. Jego młodszy o cztery lata brat Chad Lowe jest również aktorem.