O'Neill urodził się 12 kwietnia 1946 r. w irlandzko-katolickiej rodzinie w Youngstown, USA. Jego matka, Ruth Ann, była gospodynią domową oraz pracownikiem społecznym, natomiast jego ojciec, Edward, pracował w hucie stali i jako kierowca ciężarówek. O'Neill uczęszczał do Ursuline High School oraz zdobył sportowe stypendium na Ohio University, gdzie studiował historię. Jednak na drugim roku opuścił uczelnię: więcej czasu poświęcał na sport i zabawę niż na naukę. Przeniósł się do Youngstown State University gdzie grał w drużynie futbolowej. Zainteresowali się nim Pittsburgh Steelers, jednak nie wypadł dobrze na ich obozie treningowym i zrezygnowali z niego. Co ciekawe, w serialu "
Świat według Bundych" zagrał właśnie byłego futbolistę. Zanim został aktorem pracował jeszcze jako nauczyciel w Ursuline High School.
O'Neill powrócił na Youngstown State University. Wziął tam udział w nowym programie teatralnym. Zagrał Lenny'ego w spektaklu
Johna Steinbecka "Of Mice and Men" w American Repertory Theater w Cambridge. W 1985 r. wystąpił w reklamie Red Lobster. Brał udział również w reklamach dla 1-800-COLLECT oraz AOL. W 1986 r. zagrał tytułową rolę policjanta w planowanym serialu "
Popeye Doyle". O'Neill dostał za nią dobre recenzje, produkcja została jednak zaniechana.
Stał się znany dopiero, gdy w 1987 r. na ekrany wszedł serial komediowy z jego udziałem pt. "
Świat według Bundych". W trakcie i po sukcesie serialu Ed wystąpił w kilku filmach, takich jak "
Kolekcjoner kości", "
Giganciki" oraz "
Do szaleństwa". Ma na koncie też kilka gościnnych występów (np. "
Świat Wayne'a"). W 2003 r. wystąpił w remake'u serialu kryminalnego "
Dragnet" jako sierżant Joe Friday. Jednak produkcja została wstrzymana podczas drugiego sezonu. Zagrał też rolę gubernatora Erica Bakera w produkcji "
Prezydencki poker" oraz postać Billa w serialu HBO pt. "
John z Cincinnati". W 2009 r. wziął również udział w dwóch odcinkach show
Davida Faustina (Bud Bundy z serialu "
Świat według Bundych") pt. "
Star-ving".
Prywatnie Ed O'Neill jest od 1986 r. żonaty z aktorką
Catherine Rusoff, z która wystąpił w dwóch odcinkach "
Świata według Bundych". W 1989 r. para ogłosiła
separację, lecz w 1993 r. wrócili do siebie. Mają dwie córki.
Ed od lat trenuje brazylijskie Jiu-Jitsu (dzięki swojemu przyjacielowi
Johnowi Miliusowi).