Wychowała się w Nashville w rodzinie chirurga i pielęgniarki. W wieku 7 lat zaczęła pracować jako modelka. Przed kamerą stanęła po raz pierwszy w 1991 roku. Najpierw wcieliła się w dziewczynę, która zaprzyjaźnia się z nastolatką chorą na epilepsję w telewizyjnym filmie rozgrywającym się w latach 40. - "
Dziki kwiat" w reżyserii
Diane Keaton, z udziałem
Patricii Arquette oraz
Beau Bridgesa. Wkrótce powierzono jej rolę na dużym ekranie w osadzonej w latach 50. produkcji "
Człowiek z księżyca". Zagrała Dani - dziewczynę, która zakochuje się w chłopcu z naprzeciwka (
Sam Waterston). Rola ta przyniosła jej pierwszą z szeregu nominacji do nagrody Young Artist Award. Kolejną uzyskała za występ w telewizyjnej produkcji sieci NBC - "
Desperate Choices: To Save My Child". Czas dzieliła pomiędzy pracę aktorską oraz naukę w szkole Harpeth Hall w rodzinnym Nashville, a następnie studia na wydziale literatury angielskiej na Uniwersytecie Stanforda w Palo Alto w Kalifornii.W 1993 roku, po udziale w następnej produkcji telewizyjnej - "Return to Lonesome Dove" (CBS) u boku
Jona Voighta oraz
Barbary Hershey, stanęła przed kamerą w głównej roli w przygodowym filmie Wytwórni Disneya - "
A Far Off Place", który realizowany był m.in. na pustyni Kalahari. W tym samym roku uzyskała kolejną nominację do statuetki Young Artist Award za niewielką rolę 12-letniej hipiski obok
Danny'ego DeVito oraz
Gary'ego Sinise w dramacie mówiącym o relacjach pomiędzy ojcem i synem - "
Jack the Bear". Bez echa przeszedł jej występ w kontrowersyjnej satyrze o Pokoleniu X - "
Cholerny świat". Inaczej stało się w "
Spojrzenie mordercy", gdzie zagrała obok
Kiefera Sutherlanda. Występ przyniósł jej nagrodę dla najlepszej aktorki na Katalońskim Festiwalu Filmowym w Sitges w Hiszpanii oraz statuetkę podczas Cognac Festival du Film Policier. Przełomem okazała się dopiero rola Nicole Walker w cieszącym się dużym powodzeniem obrazie "
Strach" z 1996 roku. Od tej pory aktorka zaczęła pojawiać się w wysokobudżetowych produkcjach, takich jak "
Miasteczko Pleasantville", "
Szkoła uwodzenia", "
Spisek doskonały". W 1999 roku wcieliła się w Tracey Enid Flick w filmie "
Wybory", za co wyróżniona została szeregiem nagród, w tym od Narodowego Stowarzyszenia Krytyków Filmowych, a także nominacjami do statuetki American Comedy Award, Złotego Globu oraz Golden Satellite Award. Rok później zagrała Evelyn Williams - dziewczynę yuppie (
Christian Bale), który z nudów zaczyna mordować ludzi, w thrillerze "
American Psycho"
Mary Harron według żywo dyskutowanej powieści
Breta Eastona Ellisa pod takim samym tytułem. Wśród jej innych projektów była również komedia "
Mały Nicki" oraz "
Sweet Home Alabama", za który otrzymała honorarium wynoszące 5 milionów dolarów.
Gościnnie pojawia się w popularnych serialach, takich jak "
Przyjaciele", za co została uhonorowana kolejną w swojej karierze nominacją do American Comedy Award. W 1996 r. odrzuciła propozycję zagrania w horrorze "
Krzyk", a rok później w "
Koszmarze minionego lata". Rozważano jej kandydaturę do roli Julii w głośnej ekranizacji "
Romeo i Julia"
Baza Luhrmana.
5 czerwca 1999 r. Reese poślubiła aktora
Ryana Phillippe'a (razem zagrali m.in. w "
Szkole uwodzenia"), którego poznała podczas przyjęcia z okazji swoich 21 urodzin. W 2008 roku rozwiodła się. W 2011 roku poślubiła
Jima Totha.